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Troglitazone
Chemie: Thiazolidindion
Firma Sankyo, Japan (die Troglitazone entwickelt hat)
Warner-Lambert, USA
Glaxo Wellcome, UK
Handeslname Rezulinâ (USA)
Die Substanz ist in den USA (seit 1996) und in Japan zugelassen
Glaxo Wellcome hat die Substanz kurz nach der Zulassung 1997 wieder vom europäischen Markt genommen (s.u.)
Parmakokinetik Orale Absorption
Dosierung 200 biss 800mg/d oral
HWZ 10.15 h
Die beiden Hauptmetaboliten sind konjugierte Sulfate und Quinone; deren HWZs sind 20-25h und 10-12 h (
Die Exkretion erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl und so gut wie garnicht mit dem Urin (Spencer and Markham, 1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA )
Wirkung  

molekular

 Troglitazone verbessert die gestörte Insulinaktion in Leber und Sklettmuskel sowie im Fettgewebe; der zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht gänzlich aufgeklärt; dabei kommt es zur Senkung von Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Hypertriglyceridämie (Nolan et al, 1994 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Park et al,1998 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ); der Glucose-Transport bzw. die Glucose-Aufnahme werden wahrscheinlich durch die Induktion der Transporter-Expression verbessert; hierbei scheint Troglitazone ein Aktivator (up-Regulation) des peroxisome proliferator acitvated recptor g (PPARg ) zu sein ( Park et al, 1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA , Park et al, 1998 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ). PPARg gehört zu einer Familie von PPARs, nukleären Rezeptoren, von den es 3 Subtypen, a , d und g gibt (Schoonjans et al, 1996a Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Braissant et al, 1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Jones et al, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ). Vom PPARg gibt es 2 Isoformen, PPAR g 1 und g 2 (Fajas et al, 1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Elbrecht et al, 1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ). Die exakte Funktion der PPARs ist noch nicht geklärt, aber sie scheinen eine wesentliche Bedeutung bei Adipozyten-Diffferentierung, Insulinaktion und Lipidmetabolismus zu spielen (Schoonhans et al, 1996a Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Schoonhans et al, 1996b Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Hu et al, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHA ). Die PPARg -Aktivatoren sind die einzigen Substanzen, die eine Re-Sensitisierung der Insulinaktion erreichen.

klinisch

 Das klinische Wirkspektrum auf metabolische Funktionen ist vielfältig. Es wurden beschrieben:
  bei adipösen Patienten(innen) mit gestörter Glukosetoleranz:
    Insulin Resistenz¯
    verbesserte Glucose - Toleranz ( 2x 200mg/d 12 w) (Nolan et al, 1994 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA )
    Insulin Sensitivität­ pankreatische b -Zell-Antwort aud Glucose­
    (400 mg/d 12 w) (Cavaghan et al, 1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) und
  bei NIDDM Patienten(innen):
    nüchtern FFA-Spiegel¯
    nüchtern und postprandiale Triglyerid Spiegel¯
    C-Peptid¯
    basal hepatische Glucose Produktion¯
    Glucose Aufnahme­
    nüchtern und postprandiale Glucose¯
    (200 bis 600 mg/d)
    Triglyceride¯ HDL­
    HbA1c¯
    diastolischer Druck ¯ Herzschlagvolumen­ Peripherer Widerstand¯
    (800mg /d 48 wo) (Ghazzi et al, 1997 )
  Dunaif et al (1996 ) führten eine doppel-blind randomisierte Studie an 25 adipösen PCOS Patientinnen mit Troglitazone durch; dabei erhielten die Patientinnen entweder 200 oder 400 mg Troglitazone oral morgens über drei Monate; die stärksten Veränderungen ergaben sich bei unverändertem BMI in der 400mg-Gruppe:
    nüchtern Insulin¯ 2h post OGTT Insulin¯
    Insulin Sensitivität­
    freies Testosteron¯
    Sex hormone binding globuline (SHBG)­

Troglitazone
  Desweiteren wurde von Ehrmann et al (1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) in einer Studie bei 13 adipösen PCOS-Patientinnen beobachtet, die täglich 400 mg Troglitazone oral über 12 Wochen erhielten, daß es bei unverändertem Körpergewicht zu folgenden Veränderungen kam:
    nüchtern Glucose¯ 2h post OGTT Glucose
    HbA1c¯
    Insulinsensitivität­
    totales Testosteron¯ freies Testosteron¯
    Aktivtät des Plasminiogen Aktivator Inhibitor Typ 1¯ ;
  Daraus schlossen die Autoren, daß der Einsatz von Troglitazone beim PCOS mit metabolischer Komponente eine sinnvolle Therapieergänzung darstellt.
Nebenwirkungen: Aber!: Hepatoxizität!
  Nach Aussagen der Citizen´s Health Research Group sollen 26 Todesfälle mit der Einnahme von Troglitazone assoziiert sein, während Warner-Lambert und die die U.S. Food and Drug Administration (FDA) 14 "validierte" Todesfälle mit der Einnahme dieser Substanz in Verbindung bringen; vor kurzem wurde über eine 55 J. alte Frau berichtet, die 400mg Troglitazone/d über 3.5. Monate eingenommen hat und einen subfulminanten Leberschaden erlitt, der eine ungehende Transplantation notwendig machte (Neuschwander et al, 1998 ).
Wegen der möglichen Leberschädigungen hat Glaxo Wellcome die Zulassung dür den europäischen Markt 1997 zurückgezogen. Das U.S. National Institute of Health (NIH) hat den Troglitazone-Studienarm des Diabetes Prevention Program abgebrochen: Dennoch ist in den USA Rezulin nach wie vor zugelassen; man geht davon aus, daß 1.5 Mill Patienten Rezulin einnehmen, vor allem NIDDM-Patienten, die von der Einnahme erheblich profitieren sollen (obwohl Endpunkt-Langzeitstudien hierzu noch nicht vorliegen; vgl Metformin); man empfiehlt vor und unter der Therapie engmaschige Kontrollen der Leberfunktion.

Desweiteren wurde über einen Fall von atypischer Pleuritis oder interstitieller Pneumonie unter der kurzfristiger Einnahme von Troglitazone berichtet (Koshida et al, 1998 Kurzreferenz Literatur FOHA )
Schwangerschaft Teratogenität nicht geprüft; daher Einnahme währende der Schwangerschaft kontrainiziert.

Dies ist von besonderer Bedeutung, da durch Verbesserung der Ovarfunktion im Rahmen einer Senkung der Hyperinsulinämie unter Troglitazone Ovulationen möglich sind, ja sogar bei der Behandlung des sog.PCOS die Normalisierung der Ovarfunktion angestrebt wird. Daher sollte bei PCOS-Patientinnen Troglitazone nur unter strenger Kontrolle der Ovarfunktion höchstens bis zur Ovulation gegeben werden (siehe aber unten unter "Fazit"!).
Stillzeit Diesbezüglich nicht geprüft, daher Einnahme währende der Stillzeit kontrainiziert.
Das Ausmaß der Reduktion war ähnlich wie dies bereits auch bei der Behandlung mit Acarbose beschrieben worden ist (Geisthövel et al, 1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ).
Fazit: Troglitazone scheint bisher keine Vorteil zu bieten. Die Probleme bestehen geauso wie sie für Metformin und Acarbose beschrieben worden sind. Zu beachten ist, daß die genaue (systemische!) Wirkung von Troglitazone noch nicht bekannt ist, und komplexe Wirkmodelle anzunehmen sind.

Aufgrund den in seltenen Fällen auftretenden schweren Hepatotoxizität ist Troglitazone bei der Behandlung der Hyperinsulinämie im Rahmen der FOHA/PFO II/III° nicht indiziert. Man wird abwarten müssen, ob aus der Substanzklasse der PPAR g - Aktivatoren selektivere Medikamente entwickelt werden.

vgl.:
Metformin s.a. Diagnose II.
Acarbose Acarbose
Anti-Diabetika/-Hyperinsulinämika: duales Behandlungsprinzip Antidiabetika/Antihyperinsulinämika: duales Behandlungsprinzip

 

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