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Metformin
Chemie Biguanid
Wirkung  

Molekular

 Nicht vollständig geklärt.

Hepatische Glukose-Produktion¯ ® zirkulierende Glukose¯ (DeFronzo et al, 1991 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Stumvoll et al, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Cusi et al, 1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA )

nüchtern Plasma Insulin¯

Gluconeogense¯ (Stumvoll et al, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA )

Effekt von Metformin auf die Sensitivität von Insulin in den Zielorganen unklar: kein Effekt (DeFronzo et al, 1991 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ; Wu et al, 1990 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ), geringe (Johnson et al, 1993 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ), mäßige Verbesserung (Hother-Nielsen et al, 1989 Kurzreferenz Literatur FOHA).

Metformin erhöht die pankreatische Insulinsekretion nicht (Dunn and Peters, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA )

Klinisch

 Metformin besitz t bei übergewichtigen und nicht-übergewichtigen NIDDM-Patienten antihyperglykämische Eigenschaften ohne Änderung des Köpergewichts.Die Insulin-abhängige Glucoseverteilung aus der Zirkulation wird unter einer mindestens 12-wöchigen Einnahme von Metformin (500 to 3000 mg/d) um 18% bis 29% erhöht (s.rev. Dunn and Peters, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ).
In der kürzlich publizierten United Kingdom Prospective Diabetes Study 34 (UKPDS 34, 1998 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) wurde Metformin als Medikament der 1.Wahl beim übergewichtigen Patienten mit NIDDM eingestuft; es zeigte sich in einer prospektiven 20-Jahres-Studie an über 4000 Patienten, daß die Therapie mit Metformin zu einer Reduktion von diabetes - bezogenen Endpunkten, des diabetes-bezogenen Todes und der Gesamtmortalität um 32%, 42% und 36% führte.
Pharmakokinetik Metfomin wird nach oraler Gabe innerhalb von 6 h zu 50-60% gastrointestinal aufgenommen; es wird sehr schnell im Organismus verteilt, eine Plasmabindung besteht nicht; die t1/2 ist nach oraler Gabe bei gesunden Versuchspersonen 4 bis 8,7 h (s.rev. Dunn and Peters, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ).
Medikamenten-Interaktionen Die gleichzeitige Gabe von Acarbose Acarbose führt zu einer Senkung der mittleren peak Plasma Konzentrationen von Metformin; über eine kompetitive Hemmung der renalen Sekretion von Metformin durch Cimetidin wird berichtet (s.rev. Dunn and Peters, 1995 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ).
Nebenwirkungen Metformin ist das einzige Biguanid, das allgemein in Gebrauch ist. Es hat ein 1- bis 20-fach niedrigeres Risiko als Phenformin für Laktatazidose, die eigentlich nur im Rahmen von Nierenerkrankungen zu beobachten ist (Bailey and Turmer, 1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ).
Schwangerschaft Teratogenität nicht ausgeschlossen
Stillzeit Daher nicht unkontrolliert oder nur in Verbindung mit Kontrazeptiva geben
Kommentar zur FOHA/"PCOS"
Velazquez et al (1994 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) waren die ersten, die zeigten, daß die Behandlung mit Metformin bei PCOS-Patientinnen (3x 500mg/d über 8 Wochen) zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität mit Senkung der zirkulierneden LH- und Androgen-Werte führte. Auch Nestler et al (1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) berichteten, daß durch Metformin eine signifikante Senkung der basalen und leuprolid-stimulierten 17-0H-Progesteron- und Testosteron-Werte erreicht wurde. Allerdings fanden Crave et al (1995 Kurzreferenz Literatur FOHA,Abstract Langfassung Literatur FOHA ), daß Metformin gegenüber einer niedrig-kalorischen Diät keine Vorteile bezüglich der Behandlung von Hyperinsulinämie und Hyperandrogenämie hatte. Ehrmann et al (1997 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) fanden keine Verbesserung der Hyperisnulinämie und der Hyperandrogenämie bei nicht-diabetischen sog. "PCOS"-Patientinnen. Auch Acbay und Gundogdu (1996 Kurzreferenz Literatur FOHAAbstract Langfassung Literatur FOHA ) fanden in einer Placebo-kontrollierten Studie an 6 hyperinsulinämischen, hyperandrogenämischen und dyslipidämischen Patientinnen, daß Metformin (2x 850 mg/d, 10 Wochen) keinen Effekt auf Glukose (basal, post -OGTT), Insulin (basal, post-OGTT), Cholesterol, Triglyceride, LDL, HDL, totales T, freies T, Androstendion, DHEAS und LH/FSH-Quotienten hatte. In der einzigen Langzeit (6 Monate)-Behandnungsstudie (Morin-Papunen et al, 1997) mit Metformin (500 mg oral 3x/d) an 20 Patientinnen mit "PCOS" zeigte sich bei 11 Patientinnen eine Verbesserung des Menstruationsmusters (irregulärer Zyklus® regulärer Zyklus; Oligomenorrhoe® irregulärer Zyklus; Amenorrhoe® Oligomenorrhoe); keine signifikanten Veränderungen fanden sich jedoch bei den zirkulierenden Werten von LH, gesamt Testosteron, freiem Testosteron, 17-0H-Progesteron und SHBG.
Die klinischen Endpunkte einer solchen Behandlung wären: Verbesserung der Zyklusqualität, Rekonstitutionalisierung eines ovulatorischen Zyklus, Verminderung der kutanen androgenisierenden Symptomatik, sowie Reduktion des Risikos für NIDDM, Metabolischen Syndrom, Artherosklerose, KHK, koronaren Herztod, Apoplex, und Endometrium-Malignom. Eine eindeutige Aussage hierzu ist höchstens für die Zyklusqualität zu machen.
Fazit:

Derzeit gibt es noch keine eindeutigen Hinweise, die belegen, daß die Therapie der mit FOHA/PFO II°-III°assoziierten Hyperinsulinämie durch die Behandlung mit Metformin einen Nutzen bringt (van Montfrans et al, 1998 Kurzreferenz Literatur FOHA ). Nichtsdestoweniger muß der Weg der antihyperinsulinämischen Therapie mit Metformin weiter untersucht werden.
vgl.:
Acarbose Acarbose
(Troglitazone) Troglitazone
Antidiabetika/Antihyperinsulinämika: duales Behandlungsprinzip Antidiabetika/Antihyperinsulinämika: duales Behandlungsprinzip

 

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