Symptomatologie
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Die Hyperinsulinämie spielt für die
Genese einer FOHA eine bedeutende Rolle (Barbieri 1988   ; Geisthövel
et al, 1994 ; Nestler et
al, 1991 ; Nestler et
al, 1996 ). Andererseits
kann sie Ausgangspunkt für die Entwiklung zum Non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM=Typ II Diabetes) sein, der
seinerseits durch mikro- und makro-vaskuläre
Schädigungen eine wichtige Komponente des Metabolischen
Syndroms  ist. Der
Hyperinsulinämie bekommt daher insbesondere in der
Kindheit, Adolsezenz und in der fortpflanzungsfähigen
Phase der Frau eine duale Bedeutung zu .Die Hyperinsulinämie
kann primär im Rahmen einer genetisch bedingten
pankreatischen Übersekretion oder kompensatorisch-sekundär im Rahmen
einer peripheren Insulinresistenz hervorgerufen werden.
Bei Insulinresistenz kann die
Glucohomöostase nur durch eine Erhöhung der
zirkulierenden Insulinspiegel (Hyperinsulinämie) gewährleistet werden, die entweder nüchtern
und/oder nach Glucose-Belastung (oraler
Glucosebelastungstest, OGTT) erhöht sind (Kissebah
et al, 1982 ; Buffington
et al, 1991 , Geisthövel
et al, 1994 ). Die
Glucosewerte sind sowohl nüchtern als nach OGTT noch
normal. Die Ursache für eine verminderte Kapazität des
Insulins zur Glucohomöstase liegt meist in einer
Insulinresistenz.
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| Bei der gestörten Glucosetoleranz sind die
Glukosespiegel nüchtern noch im Normbereich, aber
bereits nach Belastung om OGTT angestiegen (Buffington et
al,1991 ), eine
Befund, der auf eine zunehmende Insulinresistenz oder
bereits auf eine beginnende Erschöpfung des
pankreatischen b -Zell-Apparats hinweist. Die Insulinwerte sind
noch erhöht oder bereits rückläufig. |
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| Man nimmt an, daß die Entwicklung zum NIDDM
stufenweise abläuft beginnend mit der Hpyerinsulinämie
(Stufe I) im Rahmen einer Insulinresistenz gefolgt
von der gestörten Glucostoleranz (Stufe II), die
dann in den NIDDM (Stufe III) einmündet (Martin et
al, 1992 ) . |
| Die FOHA geht mit der Stufe I (Barbieri
1988 ; Geisthövel
et al, 1994 ), evt. auch
der Sufe II einher. Patientinnen der Stufen I und
II sind meist noch jünger, im
fortpflanzungsfähigen Alter und werden meist durch die
Assoziation mit der FOHA mehr vom Gynäkologen
erfaßt und betreut, während Pateintinnen der Stufe
III im allgemeinen älter sind, sich meist schon in
der Postmenopause (PMP) befinden und dann vom Hausarzt
oder Internisten versorgt werden. |
 Die Stufe II der Hyperinsulinämie bedarf
der besonderen Aufmerksamkeit, da die Insulinwerte
sich bereits "normalisiert" haben könnten,
aber bereits die Glukohomöostase nach Belastung nicht
mehr bewerkstelligt wird. |
| Von besonderere Bedeutung ist, daß die
Hyperinsulinämie per se (bei normaler Glucose Toleranz)
als Determinante für das Linksherzvolumens (Sasson et
al, 1993 ) und bereits
als Risikofaktor für die Entstehung der KHK eingestuft
wird (Zavaroni et al, 1989 , Modan et al,
1991 );
darüberhinaus ist der Diabetes die einzige
Erkrankung, die bei der Frau ein höheres kardiales
Mortalitätsrisiko aufweist als beim Mann
(Barrett-Connor et al, 1985 ; Hazzard, 1993
). |
| Ein Anstieg der WHR geht mit einer
Erhöung sowohl der Glukose- als auch der Insulinwerte im
OGTT einher (Kissebah et al., 1982 ) . Insulin
ist zusammen mit BMI und WHR ein zuverlässiger
Prädiktor für die Entwicklung zum Metabolischen
Syndrom (Liese et
al, 1997 ). |
| Als Suchparameter für das Vorliegen einer
Hyperinsulinämie gelten BMI , WHR ,
Abdominale Zirkumferenz , Gesamttestosteron , freies
Testosteron und SHBG¯ . Eine Senkung des SHBG unter 10 nmol/l ist
nahezu pathognomonisch ! |
| Einige seltene
Syndrome mit schwerer Insulinresistenz sind der
Vollständigkeit halber aufgeführt: der Gynäkologe
könnte wegen der Hyperrtrichiosis oder des Hirsutismus,
der häufig dabei besteht, mit diesen Patientinnen in
Berührung kommen (DeClue et al, 1991 ). |
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| Auch die
Hyper-, Dyslipdämie ist im Rahmen der FOHA von Bedeutung
(Wild et al, 1990 , Conway et
al, 1992
; Geisthövel et al, 1994 ; Talbott et
al, 1995 , Birdsall et
al, 1987 , Talbott et al, 1998 ; Martikainen
et al, 1998 ). |
| Man unterscheidet die: |
- primäre Hyper-,
Dyslipidämie, die durch zahlreiche
Gendefekte (Assmann und Cullen, 1995 )
entsteht, von der
- sekundär erworbenen
Hyper-, Dyslipidämie
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| die in drei Therapiegruppen eingeteilt
werden: |
- Hypercholesterinämie:
Cholesterin >200 mg/d,
- Hypertriglyceridämie:
Triglyceride > 200 mg/dl,
- gemischte Hyper-,
Dyslipidämie;
- diese ist in diesem Kontext
meist i.S. der sog. "Lipid-Trias"
charakterisiert:
- Triglyceride > 200 mg/dl
- High density lipoprotein (HDL)
< 35 mg/dl
- Low density lipoprotein
(LDL)/HDL >5.
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| Die
gemischte Hyper-, Dyslipidämie wird
typischerweise bei Hyperandrogenämie (Wild et al,
1990 , Conway et
al, 1992
; Geisthövel et al, 1994 ; Talbott et
al, 1995 , Birdsall et
al, 1987
, Talbott et al, 1998 ; Martikainen
et al, 1998 ), Adipositas
(Hubert et al, 1983
) und Diabetes (Lerner and Kannel,
1985 ; Laakso et
al, 1993 ; Goldschmid
et al, 1994 ) vorgefunden,
und sie wird mit einem hohen Risiko für die KHK
(Kannel, 1987 ) in
Verbindung gesetzt . HDL wird als protektiver Faktor gegen die KHK
angesehen, indem eine inverse Korrelation von HDL bzw
HDL, HDL2 und HDL3 mit der KHK
beobachtet wurde (Gordon et al, 1977 ; Buring et
al, 1992 ). Vor allem
die Kombination von hohen Triglyceridkonzentrationen und
niedrigen HDL-Werten wird als besonderes KHK-Risko
eingestuft (Castelli, 1986 ). Die
übermäßige Bereitstellung von FFA aus viszeralem
Fettgewebe ist dabei von besonderer Bedeutung . Endogene und
exogene Sexusalsteroide nehmen auf das zirkulatorische
Lipoproteinprofil einen bedeutsamen Einfluß. Vor allem
bei deutlicher Anhebung des LDL/HDL-Quotienten ist
anamnestisch die Einnahme von anabol-androgenisierenden
Steroide auszuschließen
(s.Rev. Bardin et al, 1991
; Webb et al, 1984 ). Diese werden
aus nicht-therapeutischen Zwecken für den Muskelaufbau
von body-builders, aus kosmetischen (sexistischen)
Gründen und zur Leistungssteigerung von Leistungssportler(n)innen
eingenommen.
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| Es handelt sich um ein komplexes
endokrin-metabolisches Dysfunktionscluster (s. Rev. Janka, 1996
, s.Rev. Standl, 1996 ; s.Rev. Hanefeld and
Willms, 1996
), das als Risikofaktor für: |
- NIDDM
- Schlaganfall
- KHK und koronaren Herztod gilt.
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| Trotz der Prädominanz der KHK bei Männern
mittleren Alters sind kardiovaskuläre Erkrankungen die
Haupttodesursache (28%) für Frauen, wenn auch der Beginn
bei Frauen um ca. 10 Jahre später als bei Männern
auftritt (s. Rev. Brochiers and Arwisdon, 1998 , s.Rev.
Lewis, 1998 ). Deswegen
sollten die Risikofaktoren, die sich im Zusammenhang mit
Symptomen des MS ergeben, auch bei Frauen nicht
unterschätzt werden. Metabolische Änderungen in der
Postmenopause ähneln jenen des MS, so daß von einem Menopausalen
Metabolischen Syndrom (s.Rev.
Spencer et al, 1997 ) gesprochen
wird. |
| Das MS findet hier Erwähnung, da es aller
Wahrscheinlichkeit nach eine identische Subgruppe
gibt, die sowohl die FOHA/PFO III°, als auch das MS
umfaßt; es konnte auch gezeigt werden, daß Frauen mit FOHA/PFO
III°-"PCOS" unter einem erhöhten Risiko für
KHK stehen (Wild et al, 1990 , Conway et
al, 1992
; Geisthövel et al, 1994 ; Talbott et
al, 1995 , Birdsall et
al, 1997
, Talbott et al, 1998 ; Martikainen
et al, 1998 ; Studie:
Geisthövel et al, 1994 ) . Ein deutlich gegenüber der Kontrollgruppe
erhöhtes Risiko für die Entwicklung zum Myocardinfakt
bei "PCOS"-Patientinnen wurde ermittelt (relatives
Risiko von 7.4) (Dahlgren et al, 1992 ). Von besonderer Bedeutung ist eine Studie von
Birdsdall et al (1997 ), die direkt mittels quantitativer Angiographie
eine erhöhte Rate an Koronarerkankungen bei
"PCOS"-Patientinnen vs. Kontrollgruppe
nachgewiesen haben. |
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| Kenntnisse
über Zusammenhänge zwischen FOHA/"PCOS" und
Schwangerschaft sind durchaus von Wichtigkeit.
"PCOS"-Patientinnen scheinen eine erhöhtes
Risiko für die Entwicklung zum Gestationsdiabetes
(GD: gestörte Glucosetoleranz in Abhängigkeit
von der Schwangerschaft) zu haben, wobei
"PCOS"-Patientinnen, die einen GD zum Ende der
Schwangerschaft entwickeln, bereits im 1.Trimenon eine
erhöhte Insulin- und Glucose-Antwort im OGTT zeigten.
(Paradisi et al, 1998 ). Das
erhöhte Risiko von "PCOS"-Patientinnen für
den GD ist vergesellschaft mit Schwangerschafts-induzierter
Hypertonie (SIH); diese Assoziation ist
unabhängig vom BMI (Urman et al, 1997 ). Umgekehrt
ergab sich eine hohe Prävalenz von "PCOS" und
assoziierten Störungen (erhöhtere WHR,
Hyperandrogenämie, erhöhter LH/FSH-Quotient,
Insulinresistenz, Dyslipidämie) bei Patientinnen mit
durchgemachten GD (Anttila et al, 1998 ; Holte et al,
1998 ) und SIH
(Holte et al, 1998 ).
Interessanterweise waren übergewichtige
"PCOS"-Frauen häufig bei Geburt übergewichtig
und stammten von Müttern ab, die während der
Schwangerschaft übergewichtig gewichtig gewesen waren;
bei schlanken "PCOS"-Patientinnen zeigte sich
häufig eine Übertragung (Cresswell et al, 1997 ). Im
Gegensatz zu diesen Studien, die einen direkten
Zusammenhang von "PCOS" und GD sowie SIH
fanden, ergaben die Untersuchungen von Wortsman et al
(1991 ) keine
direkte Abhängigkeit von "PCOS" und
GD bzw. neonataler Macrosomie. |
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| Immer wieder tauchen in der Literatur
kasuistische Berichte über die Assoziation von
Endometrium-Carcinom und "PCOS" bei
Patientinnen unter 40 Jahren auf (z.B: Gregorini et
al,1997 ; Kung et al,
1997 ; Salha et al,
1997
). Dabei scheint weniger das Insulin
(Troisi et al, 1997 ), als
vielmehr der ungebremste Hyperöstrogenismus durch
die gesteigerte Aromatisierung im Fettgewebe und infolge der ckronischen Anovulation (
"unopposed" estrogens) die prädominante Rolle
zu spielen (s. Rev. Gibson, 1995 ; s. Rev.
Bongain et al, 1998 ; s.Rev.
Pettigrew and Hamilton-Fairley, 1997 ). Das
synchrone Auftreten von Endometrium-Carcinom und
"PCOS" bei zwei Schwestern (Gregorini et
al,1997 ) weist auch
auf eine genetische Komponente dieser Assoziation
hin. Allerdings konnte in einer retrospektiven
Studie ( Ho et al, 1997
) an 116 Patientinnen mit endometrialer
Hyperplasie zwar eine signifikante Korrelation von
"PCOS" und cytologisches Atypie, nicht
aber von "PCOS" und Endometrium-Carcinom
gefunden werden. Jedoch muß bei der Bewertung solcher
Studien immer wieder einschränkend auf den Bezug des
undifferenzierten Sammelbegriffs "PCOS"
hingewiesen werden. |
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| Epidemiologische Studie an postmenopausalen
Frauen haben gezeigt, daß das Risiko für Brustkrebs bei
hyperandrogenämischen Frauen mit verminderten
SHBG-Spiegeln und
erhöhten Testosteron-Spiegeln ansteigt (Kaaks, 1996 ), wobei die
Vernetzung mit Hyperinuslinämie, Adipositas und
ungünstigem Lebensstil eine erhebliche Rolle zu spielen
scheint (s.Rev.Pettigrew and Hamilton-Fairley, 1997 ; s.Rev.
Bongain et al, 1998 ). In einer
großangelegten prospektiven Studie in Iowa (USA) von
1986-1992 (Andersen et al 1997 ) an fast
35.000 carcinom-freien Frauen im Alter von 55 bis 69
Jahren wiesen 1.35% aller Frauen anamnestisch ein sog.
"Stein.-Leventhal-Syndrom (SLS) (=
sog."PCOS", = FOHA mit PFO IIIO)
auf; im Laufe der Studie erkrankten 883 dieser Frauen,
von denen 14 ein SLS zeigten, an Brustkrebs; es ergab
sich aber, daß SLS per se nicht mit einem erhöhten
Risiko für Brust-Carcinom vergesellschaftet war.
Möglicherweise sind die assoziierten Komorbiditäten der
FOHA wie z.B. Adipositas eine wichtigere Determinante
für Brustkrebs als die FoHA selbst |